Fagperson

Den videnskabelige baggrund

Den videnskabelige baggrund for de regulatoriske retningslinjer er tredobbelt: Pharmakogenetiske tests har sin oprindelse i internationale, evidensbaserede genotypiserinslaboratorier – CLIO-laboratorierne. I samarbejde med The American Association of Pathology sætter disse laboratorier “den gyldne standard” for hvad, hvor på genomet og hvor præcist laboratorieteknikerne skal genotypisere for at finde et korrekt svar. CLIO og Coriell laboratorier leverer også referencecellelinjer, der bruges til laboratorievalideringer over hele verden, herunder til Genetelligence.

Data fra disse laboratorier er grundlaget for Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB), som er en vidensressource der omfatter klinisk information, herunder kliniske retningslinjer og lægemiddelanmærkninger, potentielle kliniske gen-lægemiddel sammenhænge og genotype-fænotyperelationer.

Viden fra PharmGKB bruges af Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), som er et internationalt konsortium af eksperter, og et dedikeret personale hos Stanford Univesity, USA, som er interesseret i at lette brugen af pharmakogenetiske tests som en del af patientbehandlingen.

CPIC udgiver frit tilgængelige, peer-reviewed, evidensbaserede, opdaterbare og detaljerede retningslinjer for klinisk praksis af gen-lægemiddel sammenhænge

  • Systematisk klassificering af evidens og kliniske anbefalinger ved hjælp af standardiseret terminologi.
  • Peer-reviewed videnskabelige resultater
  • Udgivet i et førende videnskabeligt tidsskrift (i samarbejde med Clinical Pharmacology and Therapeutics og samtidig på www.cpicpgx.org)

U.S. Food and Drug Administration og Det Europæiske Lægemiddelagentur bruger CPIC-retningslinjerne i deres anbefalinger af lægemidler i forbindelse med pharmakogenetisk testning. Myndighederne offentliggør lister over lægemidler med “handlingsrettede retningslinjer” med farmakogenomiske oplysninger, fx

Personlig Medicinsk Profil følger disse retningslinjer

Personlig Medicinsk Profil™ er en brugervenlig beslutningsstøtte baseret på pharmakogenetiske analyser for at hjælpe med at vælge lægemiddelbehandling til den enkelte person. Tjenesten har til formål at bygge bro mellem avanceret videnskab, teknologi og klinisk praksis.

Personlig Medicinsk Profil™ indeholder anbefalinger baseret på CPIC retningslinjer for mere end 200 af de mest anvendte lægemidler inden for hjerte-karsygdomme, smertelindring, mave-tarmsygdomme, gigt, psykiatri, flere sygdomme samtidig, polyfarmaci og kræft.

Data: Oplysninger om lægemidlerne kommer fra myndighederne i EU og USA (EMA og FDA). Genotypesekvensering udføres under EU’s lovkrav i Statens Serum Institut i København, hvor Genetelligences laboratorie holder til. Dataene fra genotypisering overføres til vores proprietære laboratorium for bioinformatik, som har inkorporeret CLIO, PharmGKB, CPIC samt EU’s og USA’s retningslinjer i de farmakogenetiske rapporter for de enkelte person.

Når nye medicinske oplysninger og pharmakogenetiske retningslinjer offentliggøres fra CPIC og den amerikanske Associassion of Pathology, opdateres alle online patientrapporter løbende. Som information har CPIC og European Dutch Pharmacogenomic Working Group tilpasset retningslinjerne, og begge parter anvendes af myndighederne til krav om anmærkninger på lægemidler.

Forbehold: Alle anbefalinger er baseret på personlige farmakogenetiske data med fokus på aktive farmaceutiske indholdsstoffer. Tjenesten er fri for enhver indflydelse fra medicinalindustrien.

Videnskabelig baggrund

Lægevidenskabelig praksis

Nuværende medicinsk praksis har altid handlet om individuel behandling af hver enkelt patient, og klinikere har længe observeret, at patienter med samme diagnose kan reagere forskelligt på samme medicinering. Udviklingen inden for videnskab og teknologi har nu gjort det muligt at stratificere medicinsk intervention ved hjælp af beslutningsstøtter til at forudsige, hvilken patient der vil drage fordel af en standardbehandling, og hvilken patient der har brug for justering for at opnå lindring.

Videnskaben om pharmakogenetik blev opfundet i 1950’erne og kombinerer farmakologi og genetik med den ide om at individualisere og forbedre medicinsk behandling.

Se figuroplysninger

Pharmakogenetik

Udtrykket pharmakogenetik bruges til at beskrive at flere varianter i genomet, der kan variere på tværs af populationer, kan påvirke lægemiddelresponset.

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) opretter frit tilgængelige, peer-reviewed, evidensbaserede, updatable og detaljerede gen-lægemiddel retningslinjer til klinisk praksis. Der overtages et standardsæt af fænotyper:

Poor metabolizer (to alleler med funktionstab), intermediate metabolizer (en allel med funktionstab), Ultrarapid metabolizers (gain-of-function allel eller genduplikation) (Roden et al. 2019, Lancet 394: 521-32)

Personlig Medicinsk Profil angiver genotyper, der afspejler den aktuelle opdatering på standarder fra CPIC: Poor, Intermediate, Normal, Rapid og Ultrarapid.

Se figur metabolizer status

Anslået procentdel af patienter der ikke reagerer på en bestemt lægemiddelbehandling

38%

DEPRESSION

40%

ASTHMA

43%

DIABETES

50%

ARTHRITIS

70%

ALZHEIMER’S

75%

CANCER

Source: Brian B. Spear. Mango Heath-Chiozzi. Jeffery Huff. “Clinical Trends in Molecular Medicine” Volume 7, issue 5, 1. May 2001, pages 201-204

Klinisk udbytte – enkelte eksempler

Fluoropyrimidiner er hyppigt ordineret medicin til behandling af kræft Polymorfi i det fluoropyrimidinmetaboliserende enzym DPYD (Dihydropyrimidin Dehydrogenase) er stærkt forbundet med alvorlig og livstruende toksicitet.

Baseret på flere undersøgelser, der undersøger polymorfismen i det fluoropyrimidinmetaboliserende enzym DPD, har EMA’s sikkerhedsudvalg (PRAC) anbefalet, at patienter testes for manglen på enzymet DPD, før de påbegynder intravenøs kræftbehandling med lægemidler, der indeholder fluorouracil og de relaterede lægemidler capecitabin og tegafur, som omdannes til fluorouracil i kroppen.

Se figur DPD-mangel

Et andet eksempel, hvor der anvendes pharmakogenetik, er ved behandling med clopidogrel – en P2Y12 receptorblokker. Clopidogrel kræver metabolisme via CYP450-systemet til den aktive metabolit for at udøve effekten på blodpladerne. Patienter der er bærere af CYP2C19 loss-of-function alleler har reduceret kapacitet til bioaktivering af clopidogrel, nedsat blodpladehæmning og en betydeligt højere risiko for større hjerte-kar-hændelser (Klein et al. 2019. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:647-652).

Baseret på farmakogenomiske oplysninger, har FDA – Den amerikanske Food and Drug Administration – tilføjet en “boxed warningl” til den produktresuméet for Clopidogrel

Se figur Clopidogrel

Farmakogenomiske tests

En undersøgelse blandt klinikere viste, at den generelle accept af “behovet for pharmakogenomiske tests” og “troen på, at der er behov for farmakologisk testning”, varierer fra 97,6%-84.3%. Samtidig følte kun 10,3% sig tilstrækkeligt informeret, da klinikerne blev adspurgt om deres viden eller parathed til at fortolke testresultaterne, og 96,5-88,8% indikerede, at de ønskede mere uddannelse (Stanek et al. 2012. Adoption of Pharmacogenomic testing by US phycisians: result of a nationwide survey. Clin Pharmacol. Ther. 2012; 91(3):450-8).

Der er derfor behov for videreuddannelse, information og klinisk implementering farmakogenomiske tests.

60.3% change in therapy
13.2% dose adjustment
4.4% discontinuation of a drug
22.1% increased monitorering

Pharmacogenetic testing offered in community pharmacy
100 participants
Average age 56.6 years old

Papastergiou et al. 2017. The Innovative Canadian Pharmacogenomic Screening Initiative in Community Pharmacy (ICANPIC) study. Journal of the American Pharmacists Association 57 (2017) 624-629

Fremtidsperspektiver

Ser man ind i fremtiden, vil farmakogenetiske tilgange være en fast del af processerne fra opdagelse til et lægemiddels post-marketing .

Genetiske faktorer, der påvirker lægemiddelmetabolismen, transportere og andre farmakokinetiske og -dynamiske parametre, kan undersøges in vitro og in vivo, inden humane undersøgelser påbegyndes. Den viden kan indgå i de tidlige humane design studier.

Dette kan forbedre effektiviteten og omkostningseffektiviteten (fx ved at reducere størrelsen og længden af kliniske forsøg, tillade tidligere udviklingsbeslutninger, og øge patentbeskyttelsesperioden efter godkendelsen) for lægemiddeludviklingen (Burt og Dhillon 2013. Pharmacogenomics in early-phase clinical development. Pharmacogenomics. 2013 Juli; 14(9): 1085-1097).

Laboratorieundersøgelser

I celle- eller dyreforsøg testes, om den nye behandling vil være sikker og vil virke i mennesker

Fase I

Undersøgelser af sikkerheden af medicin og behandling af mennesker.

Fase II

Undersøger sikkerheden og effektiviteten hos mennesker.

Fase III

Undersøger sikkerheden, effektivitet og dosis hos mennesker.

Fase IV

Undersøger den langsigtede effektivitet og sammenligner ny behandling med standardbehandling hos mennesker.

Partnere, der er tillid til

Genetelligence fokuserer på medicinsk ordinations støtte service, forskning og udvikling inden for personlig medicin. Derfor samarbejder vi med en lang række private og offentlige institutioner. Du er velkommen til at kontakte os for et muligt samarbejde.