Fachinfo

Der wissenschaftliche Hintergrund

Der wissenschaftliche Hintergrund für die geltenden Richtlinien ist dreifach: Pharmakogenetische Tests haben ihren Ursprung in internationalen, evidenzbasierten Genotypisierungslabors – den CLIO-Labors. In Zusammenarbeit mit der American Association of Pathology setzen diese Labors den „goldenen Standard“ dafür, was, wo im Genom und wie genau die Labortechniker genotypisieren müssen, um eine korrekte Antwort zu finden. CLIO und Coriell Labors liefern auch Referenzzelllinien, die für Laborvalidierungen auf der ganzen Welt verwendet werden, einschließlich an Genetelligence.

Daten aus diesen Labors bilden die Grundlage für die Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB). Dies ist eine Datenbank, die klinische Informationen umfasst, einschließlich klinischer Richtlinien, Fachinformationen, potenziell klinisch umsetzbare Gen-Arzneimittel-Zusammenstellungen und Genotyp-Phänotyp-Beziehungen.

Das Wissen von PharmGKB wird vom Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), einem internationalen Expertenkonsortium, und engagierten Mitarbeitern der Stanford Univesity, USA, genutzt, die daran interessiert sind, die Anwendung pharmakogenetischer Tests für die Patientenbehandlung zu erleichtern.

CPIC veröffentlicht frei verfügbare, peer-reviewed, evidenzbasierte, aktualisierbare , standardisierteund detaillierte Richtlinien für die klinische Anwendung von Gen-Arzneimitteln

  • Systematische Evidenzbewertung und klinische Empfehlungen unter Verwendung standardisierter Terminologie.
  • Peer-reviewed wissenschaftliche Erkenntnisse
  • Veröffentlicht in einer führenden Zeitschrift (in Zusammenarbeit mit Clinical Pharmacology and Therapeutics bei gleichzeitiger Veröffentlichung auf www.cpicpgx.org)

U.S. Food and Drug Administration, und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) verwenden die CPIC-Richtlinien für Empfehlungen für Arzneimittel in Bezug auf pharmakogenetische Tests. Die Behörden veröffentlichen Listen von Arzneimitteln mit „umsetzbaren Richtlinien“ mit pharmakogenomischen Informationen, z. B. spezifischen Maßnahmen, die auf der Grundlage der Biomarkerinformationen zu ergreifen sind.

Persönliches Medizinisches Profil folgt diesen Richtlinien.

Personönliches Medizinisches Profil™ ist eine benutzerfreundlicher Entscheidungsstütze, die auf pharmakogenomischen Analysen beruht und bei der Auswahl der medizinischen Behandlung für jede Person hilft. Der Dienst hat die Absicht, eine Brücke zwischen fortgeschrittener Wissenschaft und Technologie zur klinischen Praxis zu bauen.

Persönliches Medizinisches Profil beinhaltet Empfehlungen beruhend auf den CPIC-Richtlinien von mehr als 200 der am häufigsten verwendeten Arzneimittel in den Bereichen Kardiologie, Schmerzlinderung, Gastroenterologie, Rheuma, Psychiatrie, multiple Krankheiten, Polypharmazie und Krebs.

Daten: Informationen zu den Arzneimitteln stammen von Behörden in der EU und den USA (EMA und FDA). Die Sequenzierung des Genotyps wird gemäß den EU-Vorschriften im staatlichen Labor (Statens Serum Institut) in Kopenhagen durchgeführt, wo Genetelligence einen Standort hat. Die Daten aus der Genotypisierung werden an unser firmeneigenes Labor für Bioinformatik übermittelt, welches die Richtlinien von CLIO, PharmGKB, CPIC und den Behörden der EU und der USA in den pharmakogenetischen Bericht für jede Person einarbeitet.

Wenn neue medizinische Informationen und pharmakogenomische Richtlinien von CPIC und der American Associassion of Pathology veröffentlicht werden, werden alle Patientenberichte laufend online aktualisiert. Zur Information haben CPIC und die European Dutch Pharmacogenomic Working Group ihre Richtlinien angeglichen und diese werden für die Angaben in den Fachinformationen und Packunsbeilagen verwendet.

Disclosure: Alle Empfehlungen beruhen auf persönlichen pharmakogenomischen Daten und umfasst ausschließlich Arzneimittelwirkstoffe. Der Service ist unabhängig vom Einfluss der Pharmaindustrie.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Ausübung der Medizin

In der medizinischen Ausübung ging es immer darum, jeden Patienten individuell zu behandeln. Ärzte haben lange beobachtet, dass Patienten mit derselben Diagnose möglicherweise unterschiedlich auf Arzneimittel ansprechen. Entwicklungen in Wissenschaft und Technologie haben es nun möglich gemacht, mithilfe von Entscheidungshilfen vorherzusagen, welcher Patient von einer Standardbehandlung profitieren wird und bei welchem Patient die Behandlung angepasst werden muss, um eine Linderung zu erzielen.

Die1950er Jahre prägte die Wissenschaft der Pharmakogenomik. Sie kombiniert Pharmakologie und Genomik, um die Idee der Individualisierung und Verbesserung der medizinischen Behandlung zu erfassen.

Siehe Informationen in der Abbildung

Pharmakogenomik

Der Begriff Pharmakogenomik wird verwendet, um zu beschreiben, dass mehrere Varianten im gesamten Genom, die sich in verschiedenen Populationen unterscheiden können, das Ansprechen auf Arzneimittel beeinflussen kann.

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) veröffentlicht frei verfügbare, peer-reviewed, evidenzbasierte, aktualisierbare detailierte Richtlinien für die klinische Anwendung von Gen-Arzneimitteln. Ein Standard von Phänotypen sind angenommen:

Langsamer Metabolisierer (zwei Defektallele), IntermediärerMetabolisierer (ein Defektallel), Ultraschneller Metabolisierer (gain-of-function alleles or gene duplications) (Roden et al. 2019, Lancet 394: 521-32)

Persönliches Medizinisches Profil erfasst Genotypen, die die aktuellen CPIC-Standards widerspiegeln: langsam, intermediär, normal, schnell und ultraschnell.

Siehe Abbildung: Metabolisierungsstatus

Geschätzter prozentualer Anteil der nicht auf eine bestimmte Arzneimittelbehandlung anspricht.

38%

DEPRESSION

40%

ASTHMA

43%

DIABETES

50%

ARTHRITIS

70%

ALZHEIMER’S

75%

KREBS

Quelle: Brian B. Spear. Mango Heath-Chiozzi. Jeffery Huff. „Clinical Trends in Molecular Medicine“ Volume 7, issue 5, 1. May 2001, pages 201-204

Klinischer Nutzen – einige Beispiele

Fluorpyrimidine sind häufig verschriebene Krebsmedikamente. Ein Polymorphismus im Fluorpyrimidin-metabolisierenden Enzym DPYD (Dihydropyrimidin-dehydrogenase) wird stark mit schwerer und lebensbedrohlicher Toxizität verbunden.

Auf mehreren Studien beruhend, die den Polymorphismus des Fluorpyrimidin-metabolisierenden Enzyms DPD untersuchten, hat das EMA-Sicherheitskomitee (PRAC) empfohlen, Patienten vor Beginn der Krebsbehandlung mit Arzneimitteln, die Fluorouracil enthalten, das durch Injektion oder Infusion (Tropf) verabreicht wird, auf das Fehlen des Enzyms DPD zu testen. Dies gilt auch für die Arzneimittel Capecitabin und Tegafur zu, die im Körper in Fluorouracil umgewandelt werden.

Siehe Abbildung: DPD-Mangel

Ein weiteres Beispiel für die Verwendung der Pharmakogenomik ist bei der Behandlung mit Clopidogrel – ein P2Y12 Rezeptorblocker. Clopidogrel muss über den CYP450-Weg zum aktiven Metaboliten umgesetzt werden, um eine Anti-Thrombozyten-Wirkung auszuüben. Patienten mit Funktionsverlusst in den CYP2C19-Allelen haben eine verringerte Fähigkeit zur Clopidogrel-Bioaktivierung, eine beeinträchtigte Thrombozytenhemmung und ein signifikant höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Klein et al. 2019. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:647-652).

Beruhend auf pharmakogenomischen Informationen hat die FDA – die US-amerikanische Food and Drug Administration – der Zulassung für Clopidogrel eine „Boxed Warning“ hinzugefügt

Siehe Abbildung Clopidogrel

Pharmakogenomische Tests

Eine Fragebogenuntersuchung unter Klinikern ergab, dass die allgemeine Akzeptanz von “die Notwendigkeit von pharmakogenomischen Tests” und “Die Überzeugung, dass pharmakogenomische Tests erforderlich sind” reicht von 97,6% bis 84,3%. Gleichzeitig fühlten sich jedoch nur 10,3% ausreichend informiert, als sie Kliniker nach ihrem Wissen oder ihrer Fähigkeit zur Interpretation der Testergebnisse befragten, und 96,5-88,8% gaben an, dass sie mehr Training wünschen (Stanek et al. 2012). Adoption of Pharmacogenomic testing by US phycisians: result of a nationwide survey. Clin Pharmacol. Ther. 2012; 91(3):450-8).

Es besteht Bedarf an Weiterbildung, Information und die Einführung im klinischen Umfeld von pharmakogenomischen Tests.

60.3% change in therapy
13.2% dose adjustment
4.4% discontinuation of a drug
22.1% increased monitorering

Pharmacogenetic testing offered in community pharmacy
100 participants
Average age 56.6 years old

Papastergiou et al. 2017. The Innovative Canadian Pharmacogenomic Screening Initiative in Community Pharmacy (ICANPIC) study. Journal of the American Pharmacists Association 57 (2017) 624-629

In die Zukunft schauen

In Zukunft werden pharmakogenetische Ansätze von der Entdeckung bis nach der Vermarktung eines Arzneimittels mit einbezogen.

Genetische Faktoren, die den Arzneimittelstoffwechsel, Arzneimitteltransporter und andere pharmakokinetische und -dynamische Parameter beeinflussen, können vor Beginn der Studien mit Menschen in vitro und in vivo untersucht werden. Die Erkenntnisse können im Ablauf von frühzeitige Studien an Menschen einbezogen werden.

Dies kann die Effizienz und das Preis-Leistungsverhältnis der Arzneimittelentwicklung verbessern (z. B. durch Verringerung der Größe und Länge klinischer Studien, Ermöglichung eines früheren Eintreffens von Entwicklungsentscheidungen und dadurch längere Patentschutzdauer nach der Zulassung) (Burt and Dhillon 2013. Pharmacogenomics in early-phase clinical development. Pharmacogenomics. 2013 July ; 14(9): 1085-1097).

Laborstudien

In Zell- oder Tierstudien wird geprüft, ob die neue Behandlung sicher ist und bei Menschen wirken wird.

Phase I

Untersucht die Sicherheit von Arzneimitteln und Behandlungen bei Menschen.

Phase II

Untersucht die Sicherheit und Wirkung bei Menschen.

Phase III

Untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit sowie die Dosierung bei Menschen.

Phase IV

Untersucht die Wirkung über längeren Zeitraum und vergleicht die neue Behandlung mit der Standardbehandlung bei Menschen.

Verlässliche Partner

Genetelligence konzentriert sich auf Dienstleistungen, Forschung und Entwicklung im Bereich der personalisierten Medizin. Daher arbeiten wir mit einer Vielzahl von privaten und öffentlichen Institutionen zusammen. Bitte zögern Sie nicht, uns für eine mögliche Kooperation zu kontaktieren.